Contribuciones poligénicas al desempeño en la tarea de riesgo análogo del globo

Psiquiatría molecular (2023)Citar este artículo

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La toma de decisiones arriesgadas es un endofenotipo hereditario común que se observa en muchos trastornos psiquiátricos. Su arquitectura genética subyacente no se ha explorado por completo. Examinamos el comportamiento en la Balloon Analogue Risk Task (BART), que pone a prueba la toma de decisiones arriesgadas, en dos muestras independientes de ascendencia europea. Una muestra (n = 1138) estaba compuesta por participantes sanos y algunos pacientes psiquiátricos (53 con esquizofrenia, 42 con trastorno bipolar, 47 con TDAH); el otro (n = 911) fue excluido por tratamiento reciente de diversos trastornos psiquiátricos pero no por TDAH. Los participantes proporcionaron ADN y realizaron el BART, indexado por bombas ajustadas a la media. Construimos una puntuación de riesgo poligénico (PRS) para el descubrimiento en cada conjunto de datos y la probamos en el otro como replicación. Posteriormente, un MEGAanálisis de todo el genoma, combinando ambas muestras, probó la correlación genética con la autoevaluación de la asunción de riesgos en la muestra del Biobanco del Reino Unido y los fenotipos psiquiátricos caracterizados por la asunción de riesgos (TDAH, trastorno bipolar, trastorno por consumo de alcohol, consumo previo de cannabis). ) en el Consorcio de Genómica Psiquiátrica. El PRS para el desempeño de BART en un conjunto de datos predijo el desempeño de la tarea en la muestra de replicación (r = 0,13, p = 0,000012, pFDR = 0,000052), al igual que el análisis recíproco (r = 0,09, p = 0,0083, pFDR = 0,04). La exclusión de participantes con diagnósticos psiquiátricos produjo resultados similares. El MEGA-GWAS identificó un único SNP (rs12023073; p = 3,24 × 10−8) cerca de IGSF21, una proteína implicada en las sinapsis cerebrales inhibidoras; Se necesitan muestras de replicación para validar este resultado. Una PRS para el consumo de cannabis autoinformado (p = 0,00047, pFDR = 0,0053), pero no la asunción de riesgos o el estado de trastorno psiquiátrico autoinformado, predijo el comportamiento en el BART en nuestra muestra MEGA-GWAS. Los hallazgos revelan una arquitectura poligénica de la toma de decisiones riesgosas medida por el BART y resaltan su superposición con el consumo de cannabis.

La capacidad de tomar decisiones en condiciones inciertas que implican el equilibrio entre riesgo y recompensa es fundamental para el éxito y la supervivencia, y el comportamiento de alto riesgo es común entre personas con ciertos trastornos neuropsiquiátricos [1,2,3,4,5,6] . Por estas razones, las bases biológicas del comportamiento de riesgo, incluidos sus fundamentos neuronales [7, 8] y su arquitectura genética [9, 10], han sido un tema de interés reciente. La propensión o la tolerancia al riesgo se puede evaluar mediante cuestionarios, como la escala DOSPERT [11] y otras encuestas de preferencias individuales [12], mientras que la asunción de riesgos real se puede medir mediante pruebas de laboratorio como la Iowa Gambling Task [13]. ], la Cambridge Gambling Task [14] y la Balloon Analogue Risk Task (BART) [3]. Es importante destacar que las diferentes medidas de asunción de riesgos, tanto las autoinformadas como las de laboratorio, están poco correlacionadas y pueden medir distintos procesos subyacentes [15].

Hay pruebas de que la asunción de riesgos es hereditaria. Un estudio gemelo estimó las contribuciones de los genes y el medio ambiente a la propensión a asumir riesgos, utilizando una escala que integraba siete dominios de asunción de riesgos, y encontró influencias ambientales genéticas aditivas pero individualmente únicas [9]. Las estimaciones de heredabilidad oscilaron entre el 29% y el 55% para los diferentes dominios de asunción de riesgos en un metanálisis de estudios de gemelos [9]. En otro estudio de gemelos, que midió la asunción de riesgos en la Iowa Gambling Task, se identificó un factor latente de "toma de decisiones", y los factores genéticos explicaron el 35%, el 20% y el 46% de la varianza en una muestra que se analizó longitudinalmente. en tres momentos durante el desarrollo adolescente [16].

Se han logrado algunos avances en la identificación de genes específicos que contribuyen a la asunción de riesgos en grandes estudios de asociación de todo el genoma (GWAS). Los estudios sobre la asunción de riesgos autoinformados en muestras muy grandes de 23andMe y el Biobanco del Reino Unido, entre otros, han producido numerosas asociaciones [17,18,19,20,21,22,23,24,25]. Los datos convergentes de estos análisis implicaron a la Molécula de Adhesión Celular 2 (CADM2), un gen de adhesión a las células neurales, en varios fenotipos de riesgo [18, 20,21,22, 24] y se extendieron a los fenotipos de consumo de drogas y alcohol [23, 25]. ,26,27,28]. En un estudio de participantes del Biobanco del Reino Unido, la autoevaluación como alguien que "toma riesgos" se asoció con loci en los cromosomas 3 (rs13084531, destacando CADM2) y 6 (rs9379971) y compartió un riesgo genético significativo con la esquizofrenia, el trastorno bipolar y el déficit de atención. trastorno de hiperactividad, trastorno de estrés postraumático, tabaquismo y obesidad [21]. El estudio más grande sobre la toma de riesgos autoinformada hasta la fecha incluyó a más de un millón de personas e identificó 99 loci de riesgo [24], que implican genes involucrados en la neurotransmisión glutamatérgica y GABAérgica. Finalmente, una interacción entre una variante de la fosfolisina fosfohistidina pirofosfato fosfatasa inorgánica (LHPP) y la dependencia del alcohol moderó los antecedentes autoinformados de conducta sexual de riesgo y se asoció con circuitos cerebrales previamente implicados en la inhibición de conductas de riesgo [29]. En general, los resultados sugirieron que la asunción de riesgos es un rasgo complejo y altamente poligénico, impulsado por muchas variantes genéticas de pequeño efecto. El método de evaluación del fenotipo introduce una complejidad adicional, ya sean atribuciones de personalidad autoinformadas o desempeño objetivo en una prueba de laboratorio.

En este estudio, medimos el comportamiento de asunción de riesgos en el BART [3], una prueba de laboratorio que mide la asunción de riesgos en condiciones ambiguas. Utilizamos una prueba de laboratorio para evitar sesgos que puedan influir en los datos de autoinforme y seleccionamos el BART porque sus propiedades psicométricas están bien caracterizadas [1, 3, 4, 8, 30, 31]. Administramos el BART en dos grandes estudios independientes que también proporcionaron datos genómicos. El BART consta de una serie de elecciones en las que aumentan tanto el potencial de recompensa como el riesgo de pérdida. Los datos humanos que exploran la base genética del rendimiento en el BART son escasos y faltan estudios con la potencia adecuada. Un estudio de gemelos encontró que los factores genéticos explicaban el 47% de la variación en la asunción de riesgos en el BART por parte de adultos jóvenes [32]. Un estudio de cepas endogámicas de ratas, que realizó una versión adaptada del BART, demostró un nivel de heredabilidad aproximadamente similar, con aproximadamente el 55% de la varianza atribuible a la heredabilidad, y datos consistentes con un modelo poligénico [33]. Por el contrario, el BART no mostró evidencia de heredabilidad familiar a través de pedigríes extendidos en una población aislada [34]. En un estudio de 66 adultos sanos, una puntuación que combina la variación funcional de cinco genes que afectan la señalización dopaminérgica (DRD2, DRD3, DRD4, DAT1 y COMT) se relacionó con la función cortical prefrontal dorsolateral durante la toma de decisiones riesgosas y con los ingresos por tareas [35]. . Un estudio de genes candidatos de 223 jóvenes informó que las mujeres, pero no los hombres, portadores del alelo COMT158Met tenían una mayor propensión a correr riesgos en comparación con los homocigotos Val en una versión del BART adaptada a los jóvenes [36]. En general, estos hallazgos sugieren que el rendimiento en el BART tiene un componente hereditario que puede estar relacionado con la función dopaminérgica, pero los resultados deben interpretarse con precaución dada la propensión al sesgo en los estudios de genes candidatos.

Dada la variabilidad en la literatura existente, el presente estudio buscó desarrollar y probar un modelo poligénico para estimar la variabilidad en la toma de decisiones riesgosas medida por el BART que se explica por una variación genética común, y realizar un GWAS para identificar variantes de riesgo específicas. Para aumentar la generalización y reproducibilidad, aplicamos el modelo en dos muestras grandes de forma independiente y probamos su asociación con afecciones psiquiátricas conocidas por la asunción de riesgos y la impulsividad en grandes conjuntos de datos disponibles públicamente.

Los datos para este estudio provienen de dos proyectos. Uno fue el Consorcio de Fenómica Neuropsiquiátrica (CNP), un estudio realizado en el Instituto Semel de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA) para examinar factores genéticos y neuronales subyacentes y sus vínculos con tres enfermedades neuropsiquiátricas: esquizofrenia, trastorno bipolar y atención. -Trastorno por déficit de hiperactividad (TDAH). De manera similar, se recopilaron datos genéticos, cognitivos y conductuales en el proyecto Genética de la impulsividad (GOI), realizado en la Universidad de Georgia y la Universidad de Chicago. La ascendencia fue autoinformada y confirmada genéticamente en ambos estudios. La combinación de las muestras de CNP y GOI aumentó el poder y mejoró la generalización de los resultados del estudio. También se tuvo mucho cuidado en el método analítico (consulte la sección Resultados) para: a) garantizar que los resultados obtenidos en una muestra se generalizaran a la otra muestra; b) control de las diferencias demográficas entre muestras; yc) generalizar los hallazgos a conjuntos de datos públicos en el Consorcio de Genómica Psiquiátrica.

Muestra CNP [37]. Los participantes de control sanos, de entre 21 y 50 años, fueron reclutados mediante anuncios comunitarios en el área de Los Ángeles y eran "blancos, no hispanos ni latinos"; o “hispano o latino, de cualquier grupo racial”. El idioma principal fue inglés o español (N = 1138; 731 blancos, 407 hispanos, de cualquier raza). Los participantes fueron excluidos si cumplían con los siguientes criterios: enfermedad neurológica, antecedentes de lesión en la cabeza con pérdida del conocimiento, uso de medicamentos psicoactivos y una prueba de detección de drogas positiva el día de la prueba. Además, se reclutaron muestras más pequeñas de personas con diagnóstico de esquizofrenia, trastorno bipolar y TDAH (siguiendo el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, cuarta edición—Revisión de texto (DSM-IV-TR) [38]) mediante un estudio orientado al paciente. estrategia que implica la divulgación a clínicas locales y portales en línea. Se permitió el uso de medicamentos psicotrópicos en los grupos de pacientes. En total, se evaluaron 996 individuos sanos, 53 participantes con esquizofrenia, 42 con trastorno bipolar y 47 con TDAH. Se incluyeron tanto individuos sanos como afectados que participaron en el estudio CNP porque, según el modelo, esperaríamos una base genética similar en individuos sanos y afectados, con fenotipos más extremos expresados en aquellos con trastornos psiquiátricos. Los diagnósticos para todos los individuos siguieron el DSM-IV-TR y se basaron en la Entrevista Clínica Estructurada para el DSM-IV (SCID-I) [39] complementada por la Entrevista sobre TDAH en Adultos (un formulario de entrevista estructurada derivado del Kiddie Schedule for Affective Trastornos y esquizofrenia, versión presente y de por vida (KSADS-PL) [40]. Los participantes que fueron incluidos se sometieron a una batería neuropsicológica y enviaron muestras de sangre para el genotipado. Todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito de acuerdo con el procedimiento aprobado por la Junta de Revisión Institucional en UCLA: Los datos del estudio CNP se han informado en publicaciones anteriores [41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57].

Muestra del GOI [15, 58]. Un total de 934 participantes de ascendencia caucásica de entre 18 y 30 años de edad fueron evaluados en dos sitios (40 % en Atenas, GA y 60 % en Chicago, IL). Los criterios de inclusión fueron dominio del inglés, edad de 18 a 30 años y raza caucásica y etnia no hispana autoinformadas para minimizar la estratificación de la población [59]. Los criterios de exclusión fueron puntuaciones >12 en la Prueba de Identificación de Trastornos por Consumo de Alcohol (AUDIT) [60] o la Prueba de Identificación de Trastornos por Consumo de Drogas (DUDIT) [61]. Todos los participantes fueron evaluados para detectar consumo reciente de alcohol o drogas mediante un alcoholímetro o una prueba de drogas en orina antes de la prueba. Otro criterio de exclusión fue el tratamiento durante los últimos 12 meses o la necesidad actual de tratamiento autoinformada para: depresión, trastorno bipolar, ansiedad general, ansiedad social, trastorno de estrés postraumático, trastorno obsesivo compulsivo, ataques/trastorno de pánico, fobia, espectro de la esquizofrenia. anorexia, bulimia o atracones. El TDAH no fue excluido en esta muestra aunque sí fue excluyente en la muestra del CNP. El ADN se recolectó a través de una muestra de saliva para la recolección de ADN en un kit de ADN Oragene (DNA Genotek Inc., Kanata, ON, Canadá).

El BART es una medida computarizada del comportamiento de la toma de decisiones arriesgadas [4]. Los globos virtuales se presentan en una pantalla de computadora, un globo por prueba, y el participante puede "inflar" los globos presionando una tecla de respuesta, inflando virtualmente los globos. Cada bomba produce un aumento determinado en una cantidad de dinero (por ejemplo, 5 centavos por bomba) o puntos ganados en esa prueba. Sin embargo, después de un cierto número de bombeos, determinado probabilísticamente, el globo explota y la prueba no arroja dinero ni puntos. El participante debe decidir cuándo “retirar dinero” de una prueba determinada, presionando una tecla de respuesta, para retener las ganancias en un banco acumulativo. El objetivo es que el participante gane la mayor cantidad de dinero o tantos puntos como sea posible en las pruebas de la tarea. Las versiones del BART varían con respecto al número de pruebas/globos utilizados, así como a la probabilidad de explosiones (por ejemplo, algunas tareas han utilizado globos con una única probabilidad de explosión [4], mientras que otras han utilizado globos de diferentes colores con diferentes probabilidades de explosión [3]). La principal variable dependiente de la tarea es el número medio o total de bombeos en las pruebas en las que el globo no explotó; éstas se han denominado "bombas ajustadas". Se prefiere la medida "bombas ajustadas" al número absoluto de bombas porque las explosiones restringen artificialmente el alcance del bombeo [30].

La versión CNP de la tarea BART, programada en E-Prime 2.0, constaba de 40 pruebas en total, con globos de color rojo o azul (20 de cada color). Los globos rojos eran de “alto riesgo”, y la probabilidad de explosión de cada globo rojo se seleccionaba al azar entre un rango de 1 a 32 bombas; Los globos azules eran de “bajo riesgo”, en los que la probabilidad de explosión se seleccionaba aleatoriamente entre un rango de 1 a 128 bombas. El orden del color de los globos en los ensayos fue aleatorio. Los participantes recibieron 5 puntos por cada bomba ajustada. La versión GOI del BART constaba de treinta globos, asociados con una probabilidad de explosión seleccionada entre un rango de 1 a 64 bombas. Los participantes en ambos estudios no recibieron pago por su desempeño.

El genotipado se realizó utilizando el chip Omni Illumina 500.000 SNP. Para todos los datos de genotipo, los marcadores se excluyeron del control de calidad si tenían una tasa de genotipado inferior al 95%, una frecuencia de alelo menor inferior al 1%, se desviaban significativamente del equilibrio de Hardy Weinberg (p < 10-6), o se identificaba que tenían Fallo de genotipado no aleatorio (p <10-10). Los individuos fueron excluidos por datos genotípicos faltantes (<2% de genotipos), datos fenotípicos faltantes o desviación de la heterocigosidad autosómica esperada (Fhet <0,2). Para reducir los efectos falsos que surgen de variantes raras con poca potencia en estas muestras de tamaño modesto, solo se incluyeron en los análisis los SNP con MAF superior a 0,20, lo que enfatiza la inclusión de asociaciones más confiables. Los resultados fueron similares pero ligeramente más débiles cuando se utilizó el límite tradicional de 0,01. GWAS se realizó en cada uno de los conjuntos de datos de CNP y GOI de la siguiente manera. El análisis de componentes principales (PCA) se realizó dentro del estudio, así como en conjunto con los marcadores informativos de ascendencia de 1000 genomas (1 KG) para su uso en control de calidad y esfuerzos de modelado. Se utilizaron correlaciones parciales (en R) en el análisis de puntuación poligénica para controlar las diferencias de la población en el fenotipo en comparación con el GWAS controlado por PCA puntuado. Se utilizó Plink [62] para realizar dos regresiones lineales con bombas ajustadas medias como variable dependiente de interés, proporcionando sexo, edad y las primeras cinco dimensiones PCA como covariables (bombas ajustadas medias ~ sexo + edad + 5 componentes principales de ascendencia). Cada conjunto de estadísticas resumidas se agrupó y, junto con los genotipos emparejados de su estudio complementario, se utilizó para crear puntuaciones poligénicas para cada individuo en la muestra objetivo [63]. Tal como lo realizó el método PRSice, probamos múltiples umbrales (en este caso, 500 umbrales posibles entre 0,001 y 0,5) ejecutando una regresión lineal de la puntuación en cada umbral (MeanAdjPumpsZ~SCORE@THRESHOLD + sexo + edad + 5 componentes principales de ascendencia). para determinar el umbral óptimo (el valor p más pequeño). El valor p obtenido en el umbral óptimo se corrige para pruebas múltiples (500 umbrales potenciales) utilizando la tasa de descubrimiento falso (FDR). Luego, las puntuaciones se compararon mediante un análisis de correlación parcial que controló las mismas covariables en el conjunto de datos objetivo que en el GWAS de la fuente. También se realizó la imputación a 1KG Fase 3 en cada conjunto de datos y se aplicó la misma metodología.

Se realizó un MEGA-análisis GWAS en los genotipos imputados fusionados de los conjuntos de datos de CNP y GOI. Para tener en cuenta las diferencias de la población de la muestra, el análisis MEGA incluyó las covariables de población de las fuentes respectivas y al mismo tiempo covarió según el propio factor de fuente. Después de las medidas de control de calidad estándar (consulte los métodos anteriores), se utilizó PLINK para realizar una regresión lineal según el siguiente modelo (bombas ajustadas medias ~ gt + sexo + edad + muestra de estudio + 5 componentes principales de ascendencia). En R se realizó un gráfico cuantil-cuantil (QQ) de los valores p observados frente a los esperados y un gráfico de Manhattan de los resultados de la regresión lineal. La estimación de la varianza genética de todos los SNP se realizó utilizando el método GREML [64] tal como se implementa en GCTA ( v1.92.4) [65]. Luego se derivaron las puntuaciones de riesgo y luego se probó la mejor MEGA-PRS para determinar su superposición con el autoinforme de una sola pregunta sobre la toma de riesgos (“¿Se describiría a sí mismo como alguien que toma riesgos?”) en participantes del Biobanco Europeo del Reino Unido (N = 436,236 ) [19] y el estado de la enfermedad en muestras europeas de los conjuntos de datos públicos de TDAH, trastorno bipolar, trastorno por consumo de alcohol y consumo previo de cannabis "nunca/nunca" de 2017 utilizando los métodos PRS anteriores. Conjuntos de datos públicos que representan el trastorno por déficit de atención (PGC y iPSYCH, N = 19 099 casos, 34 194 controles) [66] y el trastorno bipolar (PGC, N = 20 352 casos, 31 358 controles, tamaño de muestra efectivo 46 582) [67], un trastorno no psiquiátrico fenotipo de control (PGC Inflammatory Bowel Disease, que es una combinación de conjuntos de datos de PGC de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), así como el trastorno por consumo de alcohol (UK Biobank AUDIT, N = 121,604) [23] y el consumo previo de cannabis (UK Biobank e ICC, N = 53.179 casos, 131.586 controles, tamaño de muestra efectivo 151.493) [28] se descargaron y se extrajeron estadísticas resumidas para construir modelos PRS. Para cada trastorno, se construyó y probó un PRS para predecir el rendimiento de BART en nuestra muestra combinada de análisis MEGA. De manera similar, los análisis del Biobanco del Reino Unido se realizaron utilizando las estadísticas resumidas informadas por Clifton y colegas [19] para evaluar una propensión genética compartida a asumir riesgos entre el autoinforme y el desempeño de BART en CNP, GOI y nuestras muestras MEGA de acuerdo con los métodos PRS. arriba.

Una PRS para la toma de decisiones riesgosas, construida en base al desempeño de BART en la muestra de GOI (es decir, la muestra de descubrimiento), predijo el desempeño de BART en la muestra de CNP (muestra de replicación) (r = 0,13, p = 1,2 × 10−5), y la correlación siguió siendo significativa (pFDR = 5,2 × 10−5) cuando se corrigió por comparaciones múltiples realizadas para determinar empíricamente el umbral de valor p óptimo (0,34) para la inclusión de SNP en el modelo (Fig. 1A). Cuando el PRS se derivó del rendimiento de BART en el conjunto de datos de CNP y se aplicó a la muestra de GOI, se observó una correlación similar (r = 0,09, p = 0,0083, pFDR = 0,04) en un umbral óptimo de 0,361 (Fig. 1B). La exclusión de sujetos con diagnóstico psiquiátrico y origen hispano de los datos del CNP produjo resultados similares pero menos significativos, lo que sugiere una limitación de poder.

Un análisis PRS utilizando GOI como entrenamiento y CNP como muestra de replicación. B Análisis PRS utilizando CNP como entrenamiento y GOI como muestra de replicación. El umbral óptimo (0,338 en A y 0,108 en B), determinado por la correlación más fuerte de PRS con el fenotipo BART, se resalta en el cuadro junto con la correlación (r), el valor p y el valor p corregido por FDR. La línea horizontal indica importancia nominal.

El gráfico QQ y el factor de inflación genómica lambda para el análisis MEGA demostraron que los componentes principales empleados corrigieron cualquier efecto de la ascendencia (Fig. 2A). La regresión lineal de análisis MEGA (Fig. 3B) identificó una variante que alcanzó importancia en todo el genoma, SNP (rs12023073) en el primer intrón del miembro 21 de la superfamilia de inmunoglobulinas (IGSF21) en el cromosoma 1 (p = 3,24 × 10-8). El alelo C se asoció con una mayor asunción de riesgos en comparación con el alelo T menor (MAF = 0,34). Se produjo una señal más débil en rs386423 en un intrón proximal de la proteína activadora de GTPasa 3 de Slit-Robo (SRGAP3) en el cromosoma 3 (MAF 0,41, p = 4,91 × 10-6). La heredabilidad de SNP (SNP h2) fue significativa en 0,27 (SE = 0,08, 7,1 × 10-14); sin embargo, esta estimación debe interpretarse con cautela dadas las limitaciones del pequeño tamaño de nuestra muestra.

Un gráfico QQ de los valores p esperados frente a los observados para MEGA-GWAS. B Gráfico de Manhattan de la asociación de todo el genoma con la toma de decisiones riesgosas medida por el rendimiento de BART. La línea superior delimita la importancia de todo el genoma. La línea inferior indica el umbral de importancia de la corrección de Bonferroni.

El análisis PRS de la dependencia del cannabis versus el desempeño de BART en las muestras combinadas de GOI y CNP revela un riesgo genético compartido. El umbral óptimo (0,11), determinado por la correlación más fuerte de PRS con el fenotipo BART, se resalta en el cuadro junto con la correlación (r), el valor p y el valor p corregido por FDR. La línea horizontal indica importancia nominal.

Cuando los datos PRS derivados de los conjuntos de datos públicos seleccionados del Psychiatric Genomics Consortium se aplicaron a nuestro MEGA-análisis, observamos una superposición significativa en los factores genéticos que subyacen al desempeño de BART y al consumo previo de cannabis (Fig. 3, p = 0,00047, pFDR = 0,0053), pero no TDAH, Trastorno Bipolar, Trastorno por Consumo de Alcohol o control no psiquiátrico.

En línea con los pocos estudios previos en roedores y humanos, nuestros hallazgos respaldan un componente poligénico hereditario en la toma de decisiones arriesgadas, con una variación común (h2 SNP) que explica el 27% de la varianza en la toma de riesgos en el BART. La predicción del SNP h2 en esta modesta muestra (n = 2044) debe interpretarse con precaución [68]; sin embargo, nuestro hallazgo está en línea con la estimación del 47 % a partir de datos de gemelos que también incluye contribuciones de variantes raras.

El MEGA-análisis identificó dos señales, una que alcanza un umbral de significación para todo el genoma y la otra se acerca a la significación. Ninguno de estos loci fue informado por los grandes estudios de biobancos de autoinforme; sin embargo, de acuerdo con nuestros hallazgos, el análisis de la vía genética en el estudio más grande reveló un enriquecimiento de los genes expresados en el cerebro involucrados en el mantenimiento del equilibrio excitador-inhibidor [24]. Nuestros SNP asociados clave se asignan a genes que representan fuertes candidatos biológicos para la asunción de riesgos y asociaciones fenotípicas relevantes, como se analiza a continuación. La señal más fuerte del MEGA-análisis se produjo en el SNP rs12023073, una variante en el primer intrón de IGSF21, anotado por tener un impacto en un potenciador de la expresión cerebral basado en marcas de histonas [69]. Se cree que la proteína de la superfamilia de inmunoglobulinas IGSF21, que se expresa fuertemente en el tejido cerebral, desempeña un papel integral en el desarrollo sináptico inhibidor y talámico [70, 71]. A través de una prueba de expresión imparcial y un análisis proteómico en ratones, Tanabe y sus colegas descubrieron que el Igsf21 postsináptico interactúa con el Neurexin2α presináptico [70]. Además, demostraron que los ratones knockout para Igsf21 tienen una serie de anomalías fenotípicas, incluida una organización presináptica inhibidora alterada, una transmisión sináptica mediada por GABA disminuida en las neuronas CA1 del hipocampo y déficits en la activación sensorial [70]. Curiosamente, el consumo de etanol aumenta la expresión de Igsf21 en macacos rhesus [72].

El SNP rs386423 en SRGAP3, que demuestra una asociación sugerente, está anotado como un potenciador en múltiples tejidos según las marcas de histonas y está en perfecto desequilibrio de vinculación con los SNP que afectan la expresión cerebral [69]. Los estudios en roedores revelan una expresión prominente del hipocampo y cortical y resultados de eliminación de genes en fenotipos cognitivos y conductuales del desarrollo neurológico [73, 74]. En humanos, SRGAP3 también se conoce como proteína GAP asociada a trastornos mentales (MEGAP), dado su supuesto papel en la discapacidad intelectual cromosómica en el contexto de la pérdida de función hemicigota [75]. Se propuso que dos variantes de novo sin sentido en SRGAP3 estuvieran relacionadas con el trastorno del espectro autista en la Colección Simons Simplex [76].

Dado el cambio en la conceptualización de la enfermedad mental desde un modelo de enfermedad categórico a extremos de rasgos dimensionales que se cruzan observados en la población [77], probamos si la toma de decisiones arriesgadas representaba un dominio que se superpondría genéticamente con los trastornos psiquiátricos caracterizados por una impulsividad y un riesgo prominentes. tomando. Planteamos la hipótesis de que el TDAH, el trastorno bipolar y los trastornos por consumo de sustancias (específicamente el trastorno por consumo de alcohol y el consumo de cannabis) compartirían bases poligénicas con la toma de decisiones arriesgadas, pero sólo el consumo previo de cannabis se correlacionó con el rendimiento del BART en nuestra muestra combinada, en particular resistiendo la corrección por pruebas en 5 fenotipos. Si bien una base genética compartida entre estos fenotipos también se ve reforzada por la aparición del locus CADM2 como la señal más fuerte en múltiples estudios previos de GWAS tanto sobre la asunción de riesgos [21, 24, 25] como sobre el trastorno por consumo de cannabis [26, 27], esto locus no contribuyó a la toma de decisiones arriesgadas en nuestra muestra.

Si bien nuestros hallazgos de la PRS sugieren una contribución genética común tanto a la toma de decisiones riesgosas como al consumo de cannabis, no podemos aislar el componente del comportamiento en el BART que es responsable de la superposición genética. El rendimiento de BART es un fenotipo genéticamente complejo. Debido a que las probabilidades de resultado no se conocen cuando el participante comienza la tarea, están involucrados múltiples procesos cognitivos, que incluyen la propensión a asumir riesgos además del aprendizaje. En un estudio que utilizó una versión del BART similar a la implementada en la muestra del CNP, los adolescentes que informaron fumar cigarrillos diariamente no lograron aumentar su respuesta a los globos en los ensayos, mientras que los no fumadores adaptaron su desempeño con el tiempo y, por lo tanto, ganaron más dinero [31]. . Este mismo estudio encontró que la medida de bombeo ajustada se asociaba modesta pero positivamente con años de educación y coeficiente intelectual no verbal. En niveles moderados, el bombeo en la tarea es adaptativo y da como resultado mayores ganancias, a pesar de la presencia de algunas pruebas de explosión. Por el contrario, el bombeo excesivo es desadaptativo. Relevante para el presente hallazgo sobre el consumo de cannabis es la observación de que los adultos jóvenes que consumen cannabis regularmente mostraron diferencias significativas en los autoinformes sobre las escalas de asunción de riesgos sociales, de salud/seguridad y éticos, pero no en la propensión a asumir riesgos recreativos o financieros. o en el desempeño de una tarea de laboratorio que implica tomar riesgos monetarios, en comparación con los participantes de control que no los utilizan [78]. Por lo tanto, aún no se ha determinado el componente del rendimiento de BART que está relacionado con la superposición genética observada con el inicio del consumo de cannabis.

La complejidad del fenotipo de rendimiento de BART también puede ser la base de la falta de correlación genética con la asunción de riesgos autoinformada en la gran muestra del Biobanco del Reino Unido. El BART es una medida objetiva y cuantitativa, pero su complejidad plantea una barrera para lograr los tamaños de muestra adecuados necesarios para detectar efectos genéticos más pequeños. Por el contrario, el enfoque del Biobanco del Reino Unido utiliza una herramienta muy contundente pero se beneficia de un poder superior. Por lo tanto, estos enfoques pueden detectar componentes legítimos pero separados de la toma de decisiones riesgosas. Nuestros datos no sugieren que el autoinforme sobre la toma de riesgos, a pesar de su correlación con el tabaquismo, el consumo de alcohol y la adicción autoinformados en el estudio del Biobanco del Reino Unido, capture las dimensiones de la toma de decisiones riesgosas evaluadas con el BART, aunque el poder Las limitaciones pueden haber impedido que encontráramos tal relación.

En particular, la muestra de consumo de cannabis fue la más grande de las muestras examinadas disponibles públicamente, muchas veces más grande que las muestras de TDAH y bipolar. Dado que las muestras públicas son muy heterogéneas, es imposible sacar conclusiones comparativas entre trastornos. Es importante destacar que la falta de replicación de PRS no implica necesariamente una ausencia de riesgo genético compartido, sino más bien una incapacidad para detectarlo con las muestras actuales. Puede ser relevante que un metanálisis haya confirmado que los pacientes eutímicos con trastorno bipolar I toman decisiones más riesgosas que los controles sanos en la Iowa Gambling Task, con un tamaño del efecto que fue de pequeño a mediano según el estándar de Cohen [79]. Además, la falta de diferencia en el desempeño entre pacientes con TDAH y controles sanos en la Cambridge Gambling Task a pesar de las diferencias en la toma de riesgos en la vida real sugiere cierta insensibilidad de las tareas de laboratorio a la propensión a tomar riesgos [80]. Sin embargo, la correlación positiva entre el desempeño de BART y el diagnóstico categórico de consumo previo de cannabis es consistente con la hipótesis de que la toma de decisiones arriesgadas y el inicio del consumo de sustancias comparten un vínculo genético común.

Este estudio representa la primera evaluación de todo el genoma de la heredabilidad de la toma de decisiones arriesgadas basada en el desempeño de BART. Se beneficia de comparar medidas de comportamiento complejas y objetivas similares en muestras de tamaño moderado y relativamente genéticamente homogéneas. La potencia subóptima es la principal limitación de este estudio. Dados los fenotipos altamente complejos que se están evaluando, es probable que se necesite una muestra mucho más grande para identificar definitivamente las variantes y genes asociados con la toma de decisiones riesgosas y demostrar una asociación con estos y otros diagnósticos psiquiátricos. Otras limitaciones se relacionan con la ascendencia genética. La muestra no tiene el poder para un examen significativo de ascendencia o sexo, y hubo una representación desigual del origen étnico hispano entre los conjuntos de datos del CNP y del GOI, lo que puede ser responsable de la correlación más débil observada cuando el conjunto de descubrimiento era menos homogéneo. Si bien el análisis de componentes principales muestra una superposición sustancial entre la muestra del CNP de hispanos estadounidenses y caucásicos, los conjuntos de datos del CNP y del GOI no coinciden de manera perfecta.

Los análisis futuros se beneficiarían de un enfoque más integral de la ascendencia. En cuanto al vínculo con las enfermedades psiquiátricas, los análisis que utilizan datos públicos se basan en conjuntos de datos muy heterogéneos con datos disponibles limitados. A medida que los diagnósticos adicionales y el número de muestras se expandan dentro del dominio público, serán posibles análisis adicionales. Además, si está disponible en el futuro, una muestra replicada que proporcione datos BART independientes para confirmar el MEGA-PRS sería útil para validar aún más los hallazgos. Los participantes no recibieron pago por su desempeño en el BART en el estudio actual; esto podría considerarse en estudios futuros para mejorar la motivación. La capacidad de los grandes estudios poblacionales para capturar de manera integral constructos psicológicos complejos se vería facilitada por una mayor comprensión de las limitaciones de los datos de autoinforme frente a las medidas objetivas y el desarrollo de estrategias para alinear estos enfoques. Finalmente, se pueden revelar objetivos para el desarrollo de nuevos tratamientos psiquiátricos al aclarar las bases biológicas de endofenotipos comunes, como la toma de decisiones arriesgadas, que pueden ser más tratables terapéuticamente que una enfermedad categórica.

En conclusión, aquí demostramos por primera vez que una puntuación poligénica derivada de un GWAS de un fenotipo de riesgo se replica con éxito en una muestra independiente distinta. Al combinar las muestras, encontramos que una porción sustancial de la variación en el desempeño en el BART fue capturada por una variación genética común, consistente con la idea de que el comportamiento de toma de riesgos es un rasgo hereditario y altamente poligénico. Un MEGAanálisis GWAS, aunque no exhaustivo debido a su poder limitado, produjo una asociación significativa y otra sugestiva en dos genes funcionalmente relevantes. Finalmente, la arquitectura genética compartida entre el desempeño de BART en nuestra muestra y el consumo categórico de cannabis en un conjunto de datos públicos respalda el modelo actual de toma de decisiones riesgosas como un fenotipo dimensional intermedio del trastorno por uso de sustancias.

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Este trabajo fue apoyado por el Consorcio de Fenómica Neuropsiquiátrica (NIH Roadmap for Medical Research Grants UL1-DE019580, RL1MH083268, RL1MH083269, RL1DA024853, RL1MH083270, RL1LM009833, PL1MH083271 y PL1NS062410), R01 DA 032015 y R03MH112032. JM contó con el apoyo de la Cátedra Peter Boris de Investigación sobre Adicciones y una Cátedra de Investigación de Nivel 1 de Canadá en Investigación Traslacional de Adicciones. EDL contó con el apoyo de la Cátedra Thomas P y Katherine K de Estudios sobre Adicciones.

Departamento de Psiquiatría y Ciencias Bioconductuales, Universidad de California en Los Ángeles, Los Ángeles, CA, 90024, EE. UU.

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ED Londres

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ELN desarrolló la idea inicial con EDL, supervisó los análisis y la interpretación y actuó como autor principal del manuscrito. CPL recopiló y limpió todos los datos, diseñó y realizó todos los análisis genéticos, ayudó con la sección de métodos y resultados del documento y produjo cifras. HdW fue investigador principal y supervisor del estudio GIP y contribuyó a la redacción y edición del manuscrito. AAP fue Co-I para el estudio GIP y editó el manuscrito. JM fue Co-I para el estudio GIP y el manuscrito editado. TDC fue Co-I para el estudio CNP y el manuscrito editado. RMB fue IP para el estudio CNP y el manuscrito editado. La CE desarrolló reglas para la recopilación y análisis de datos de comportamiento para el estudio CNP. FWS contribuyó al diseño y tuvo un papel importante en la recopilación y análisis de datos para el estudio del CNP. LCS ayudó con los resultados genéticos y la discusión. JJM ayudó con los resultados genéticos y la discusión. MRL ayudó con los resultados genéticos y la discusión y finalización del manuscrito. JW contribuyó a la recopilación y análisis de datos para el estudio del GIP. JG contribuyó a la recopilación y análisis de datos para el estudio del GIP. ACD contribuyó al análisis de datos de BART sobre el estudio del CNP y a la redacción y edición de manuscritos. GSH supervisó todos los análisis estadísticos del estudio actual. EDL guió el progreso analítico y contribuyó a la redacción y edición del manuscrito.

Correspondencia a EL Nurmi.

ELN es miembro no remunerado de la Tourette Association of America y de los consejos asesores de Myriad Genetics. JM es director de Beam Therapeutics, Inc. y consultor de Clairvoyant Therapeutics, Inc. HdW. Es asesor científico de Awakn Life Sciences y Gilgamesh Pharmaceutics, y miembro de la junta directiva de PharmAla Biotech.

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Reimpresiones y permisos

Nurmi, EL, Laughlin, CP, de Wit, H. et al. Contribuciones poligénicas al desempeño en la tarea de riesgo análogo de globos. Psiquiatría Mol (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02123-x

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Recibido: 31 de octubre de 2022

Revisado: 03 de mayo de 2023

Aceptado: 07 de junio de 2023

Publicado: 15 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-023-02123-x

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