Consideraciones provisionales sobre el tratamiento clínico de las manifestaciones graves de Mpox: Estados Unidos, febrero de 2023

Semanal / 3 de marzo de 2023 / 72(9);232–243

Tenga en cuenta: este informe ha sido corregido.

Agam K. Rao, MD1; Caroline A. Schrodt, MD1; Faisal S. Minhaj, PharmD1,2; Michelle A. Waltenburg, DVM3; Shama Cash-Goldwasser, MD2; Yon Yu, PharmD4; Brett W. Petersen, MD1; Christina Hutson, PhD1; Inger K. Damon, MD, PhD3 (Ver afiliaciones de autores)

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

Durante el brote mundial de viruela simica (mpox) de 2022, algunos pacientes experimentaron manifestaciones clínicas graves. Se han utilizado contramedidas médicas (MCM) desarrolladas para tratar la viruela para tratar la mpox.

¿Qué aporta este informe?

Se revisaron los datos relevantes para el uso de tecovirimat, brincidofovir, cidofovir, solución oftálmica de trifluridina e inmunoglobulina vaccinia intravenosa. También se evaluaron modelos animales, el uso de MCM para casos humanos de ortopoxvirus relacionados, datos no publicados, aportes de expertos médicos y experiencia durante las consultas de CDC sobre mpox para desarrollar consideraciones de tratamiento clínico provisional.

¿Cuáles son las implicaciones para la práctica de la salud pública?

Hasta que se disponga de datos de estudios controlados, estas consideraciones clínicas provisionales facilitan la toma de decisiones estratégicas sobre el uso de MCM para controlar manifestaciones graves específicas de mpox.

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La viruela de los monos (mpox) es una enfermedad causada por la infección por el virus de la viruela de los monos (MPXV), un ortopoxvirus (OPXV) del mismo género que el virus Variola, que causa la viruela. Durante 2022, se reconoció un brote global que involucraba mpox clado IIb, principalmente entre hombres homosexuales, bisexuales y otros hombres que tienen sexo con hombres.* La mayoría de los pacientes afectados eran inmunocompetentes y experimentaron ≤10 lesiones eruptivas (1). Los CDC han recomendado cuidados de apoyo, incluido el control del dolor.† Sin embargo, algunos pacientes han experimentado manifestaciones graves de mox, incluidas lesiones oculares, complicaciones neurológicas, miopericarditis, complicaciones asociadas con lesiones de las mucosas (orales, rectales, genitales y uretrales) y propagación viral no controlada debido a inmunodepresión moderada o grave, particularmente infección avanzada por VIH (2). Las contramedidas médicas terapéuticas (MCM, por sus siglas en inglés) son medicamentos y productos biológicos regulados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) que son almacenados predominantemente por el gobierno de los Estados Unidos; Se han utilizado MCM desarrollados para la preparación contra la viruela o que han demostrado ser eficaces contra otros OPXV (es decir, tecovirimat, brincidofovir, cidofovir, solución oftálmica de trifluridina e inmunoglobulina vacunal intravenosa [VIGIV]) para tratar la mpox grave. Entre mayo de 2022 y enero de 2023, los CDC brindaron más de 250 consultas sobre mpox en EE. UU. Este informe sintetiza datos de modelos animales, el uso de MCM para casos humanos de OPXV relacionado, datos no publicados, aportes de expertos médicos y experiencia durante las consultas (incluido el seguimiento) para proporcionar consideraciones de tratamiento clínico provisionales. Se necesitan ensayos controlados aleatorios y otros estudios de investigación cuidadosamente controlados para evaluar la eficacia de los MCM para el tratamiento de la mpox humana. Hasta que se llenen los vacíos de datos, la información presentada en este informe representa la mejor información disponible sobre el uso efectivo de MCM y debe usarse para guiar las decisiones sobre el uso de MCM en pacientes con mpox.

Durante mayo de 2022, se identificó un brote global de mox. Un equipo clínico de los CDC comenzó a brindar consultas§ a ​​médicos estadounidenses que atienden a pacientes con mpox, a desarrollar guías y otros recursos clínicos en línea para proveedores de atención médica y a emitir alertas de salud¶ cuando surgieron inquietudes clínicas (p. ej., infecciones graves en pacientes con infección avanzada por VIH). fueron detectados. Antes del brote de 2022, los expertos de los CDC en poxvirus y MCM asociados habían evaluado datos de eficacia de modelos animales e informes sobre el uso de MCM para algunos casos humanos de infecciones relacionadas con OPXV (p. ej., virus vaccinia y virus de la viruela vacuna). Esta información y datos no publicados compartidos por socios intergubernamentales guiaron las consultas clínicas iniciales; A medida que se adquirieron más conocimientos a través de consultas clínicas, muchas de las cuales implicaron consultas repetidas y seguimiento regular, se perfeccionó el enfoque de los CDC para los casos de mox. Se identificaron preguntas recurrentes que se beneficiarían del aporte de expertos (p. ej., manejo de infecciones oculares); Se solicitaron aportaciones de expertos externos en enfermedades infecciosas (incluido el VIH), inmunología, neurología, oftalmología, dermatología y respuesta a emergencias de salud pública. Los expertos identificados incluyeron líderes de sociedades profesionales y médicos con experiencia en el tratamiento de mpox durante el brote actual. También se consultó a los socios de la Public Health Emergency Medical Countermeasures Enterprise**, un comité intragubernamental de EE. UU. que optimiza la preparación para emergencias de salud pública (por ejemplo, mediante el desarrollo y almacenamiento de MCM disponibles). Este informe es una síntesis exhaustiva de la evidencia recopilada y pretende fomentar la toma de decisiones estratégicas en lugar de servir como una guía de tratamiento prescriptiva. Las consideraciones clínicas se desarrollaron en el contexto de datos limitados sobre la efectividad de los MCM durante el brote actual, suministros limitados de algunos MCM (p. ej., VIGIV y tecovirimat intravenoso [IV]) y la necesidad de incorporar datos en evolución y observaciones clínicas en una guía que pueda ser se utiliza para gestionar casos, incluso en meses futuros si el recuento de casos aumenta. Se incluye la justificación de la orientación específica.

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Los MCM para las infecciones por OPXV incluyen antivirales (es decir, tecovirimat, brincidofovir, cidofovir y solución oftálmica de trifluridina) y VIGIV. Se recomiendan tecovirimat, brincidofovir y VIGIV basándose en datos de eficacia de modelos animales experimentales que involucran exposición a diversos OPXV (es decir, virus variola, mpox, vaccinia, ectromelia y viruela del conejo), aunque por vía respiratoria, que es diferente de la vía cutánea cercana. y contacto con las mucosas asociado con el brote actual de mpox. Se recomienda la solución oftálmica de cidofovir y trifluridina debido a su uso exitoso en el tratamiento de otras infecciones virales; También se recomienda cidofovir basándose en los datos sobre la eficacia de brincidofovir. Los cuatro antivirales se utilizaron esporádicamente para tratar manifestaciones graves de infecciones humanas por OPXV antes del brote mundial de 2022 (3–7); VIGIV se ha utilizado para tratar eventos adversos de vacunas vivas replicantes de virus vaccinia autorizadas para prevenir la viruela (p. ej., vaccinia progresiva después de recibir Dryvax§§ o ACAM2000¶¶), y se usó para tratar la viruela antes de su erradicación mundial en 1980. (8-11). A pesar de este uso en el mundo real, no se sabe con qué frecuencia los MCM se asociaron con resultados favorables y si las mejoras clínicas se debieron a los MCM, a la resolución natural de la enfermedad o a una combinación de estos.

Los MCM se utilizaron ampliamente durante el brote de 2022. A partir de febrero de 2023, tecovirimat y VIGIV siguen estando disponibles a través de los protocolos de acceso ampliado a nuevos medicamentos en investigación (IND) patrocinados por los CDC; brincidofovir a través de un IND de uso de emergencia para un solo paciente autorizado por la FDA; y cidofovir y trifluridina, comercialmente. Hasta la fecha, no hay datos que hayan demostrado si los MCM son beneficiosos, incluso para el control del dolor (independientemente de su gravedad). La mayoría de las personas se recuperan únicamente con cuidados de apoyo (incluido el control del dolor***). Los MCM (particularmente tecovorimat) utilizados sin una estrecha vigilancia podrían dar como resultado niveles de fármaco subóptimos y promover resistencia a los medicamentos, †††, reduciendo así su eficacia para el paciente individual y otros. Además, no se ha evaluado sistemáticamente la eficacia de los MCM para el tratamiento de la mpox. Por estas razones, los CDC recomiendan encarecidamente la inscripción en ensayos clínicos (por ejemplo, el estudio de Tecovirimat para Mpox humano [STOMP], financiado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH)).§§§

La mpox grave puede manifestarse como enfermedad hemorrágica, muchas lesiones confluentes o necróticas, linfadenopatía necrotizante u obstructiva grave (p. ej., de las vías respiratorias superiores), edema obstructivo (p. ej., del tracto gastrointestinal), manifestación extradermatológica (p. ej., nódulos pulmonares, encefalitis, miopericarditis). e infecciones oculares) y sepsis (12). Es posible que algunos pacientes no tengan mox grave en el momento de la primera interacción con la atención médica, pero corren el riesgo de tener mox grave debido a una afección médica subyacente (p. ej., inmunodepresión grave o moderada)¶¶¶ o la presencia de lesiones en ciertas superficies (p. ej., prepucio del pene). , meato uretral o vulva). Estos podrían predisponer a los pacientes a complicaciones como estenosis o edema que podrían requerir procedimientos que incluyen cateterismo uretral, colostomía o desbridamiento quirúrgico. En estos casos se deben considerar los MCM independientemente del estado inmunológico del paciente. Los niños y adolescentes menores de 18 años y las personas embarazadas representaron un pequeño porcentaje (<0,3%) del total de casos en EE. UU. durante el brote actual y, cuando se vieron afectados, experimentaron una enfermedad leve (13,14); sin embargo, debido a que estas poblaciones (particularmente niños menores de 8 años) históricamente han experimentado infecciones más severas del clado I mpox, y debido a que los resultados en mujeres embarazadas y recién nacidos durante el brote actual podrían no conocerse hasta dentro de varios meses, se debe considerar caso por caso Los MCM deben llevarse a cabo después de sopesar los posibles beneficios y daños.**** Otras poblaciones también podrían beneficiarse de una consideración caso por caso del uso de MCM. Las personas con antecedentes de dermatitis atópica y eczema (tanto bien controladas como no) pueden experimentar una propagación viral incontrolada, posiblemente como resultado de defectos asociados en la respuesta inmune innata o adaptativa (15). Las personas con roturas extensas en la barrera dérmica (p. ej., por quemaduras, impétigo, infecciones por el virus varicela zoster, infección por el virus del herpes simple, acné grave, dermatitis grave del pañal con piel denudada extensa, psoriasis y enfermedad de Darier [queratosis folicular]) también podrían ser corren el riesgo de sufrir manifestaciones graves de propagación viral incontrolada dependiendo de la gravedad de la afección subyacente (16).

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A través de consultas iterativas, se ha desarrollado un algoritmo de manejo que describe el abordaje de los pacientes con mpox sospechada, probable o confirmada para ayudar en la toma de decisiones con respecto al uso más temprano de MCM efectivos cuando estén indicados (Figura). Se deben considerar las coinfecciones (p. ej., con sífilis, herpes simple, varicela zóster o molusco contagioso). Todos los pacientes con sospecha de mpox deben ser evaluados para detectar condiciones inmunocomprometidas preexistentes y hacerse pruebas de VIH. Ningún MCM antiviral para uso contra OPXV es virucida, y la función inmune óptima es esencial para la recuperación, independientemente de si se administran múltiples MCM. Los MCM antivirales podrían complementar la respuesta inmune al reducir la replicación, maduración o propagación de los OPXV. VIGIV podría proporcionar cierto nivel de inmunidad pasiva a ciertos pacientes con inmunodepresión moderada o grave hasta que el sistema inmunológico del paciente pueda eliminar el virus. Sin embargo, la optimización más temprana de la función inmune (p. ej., retrasando o disminuyendo temporalmente las dosis de quimioterapia y terapias inmunomoduladoras e iniciando rápidamente medicamentos antirretrovirales [ARV] eficaces para el tratamiento del VIH) es fundamental para obtener resultados favorables. Desde agosto de 2022, las consultas con los CDC han involucrado a una gran proporción de personas inmunodeprimidas, en particular aquellas con VIH y recuentos bajos de células CD4 (12). Se debe revisar la información completa sobre cada MCM, incluido el mecanismo de acción, la seguridad, la eficacia y la dosificación junto con el algoritmo de manejo al decidir sobre la administración o el cese de los MCM (Tabla). También se deben considerar las interacciones con otros medicamentos, incluidos los ARV (17).

Tecovirimat. Tecovirimat se administra dos o tres veces al día (dependiendo del peso del paciente), normalmente durante 2 semanas. Según el perfil favorable de seguridad y eficacia del tecovirimat en comparación con otros MCM, si solo se administra un MCM, debe ser tecovirimat, a menos que exista una contraindicación, como un evento adverso previo después de recibir el medicamento. La farmacocinética del tecovirimat administrado por vía oral con una comida grasa se compara favorablemente con la del tecovirimat intravenoso. Se debe dar prioridad al tecovirimat intravenoso (que actualmente está disponible en cantidades limitadas) para los pacientes que no pueden tomar medicamentos orales o comidas grasas con cada dosis, que tienen enfermedades gastrointestinales que podrían afectar la absorción (p. ej., diarrea nueva o crónica), o que tienen diarrea difusa y infección diseminada.†††† Para los pacientes para quienes está indicado tecovirimat IV, se debe administrar tecovirimat oral preposicionado hasta que se obtenga la formulación IV.

Los pacientes con inmunodepresión grave podrían beneficiarse de un tratamiento prolongado (es decir, >14 días) si se producen nuevas lesiones confirmadas de OPXV o si las lesiones existentes empeoran a pesar del tratamiento. Los datos de estudios en animales sugieren que podría ser seguro extender el tratamiento con tecovirimat (18). Los médicos deben considerar cuidadosamente los riesgos y beneficios de extender el tratamiento, y se deben utilizar extensiones de intervalos cortos y definidos (p. ej., 3 a 7 días adicionales) con una estrecha vigilancia de las señales de seguridad y la respuesta clínica. Se ha detectado resistencia al tecovirimat en un pequeño número de pacientes con VIH avanzado que recibieron tecovirimat durante períodos de semanas a meses (19). La resistencia también puede desarrollarse como resultado de niveles subterapéuticos de tecovirimat (p. ej., debido al incumplimiento de la medicación o porque no se toman comidas grasas con la formulación oral). Se recomiendan las pruebas de resistencia y farmacocinética del tecovirimat§§§§ con fines de vigilancia de la salud pública cuando se forman nuevas lesiones después de ≥7 días de tratamiento.

Brincidofovir y cidofovir. Uno de estos medicamentos se puede agregar al tratamiento con tecovirimat para pacientes con (o en riesgo de) mpox grave. Generalmente se administran una vez por semana durante 2 semanas. Un estudio en animales sugiere que el tratamiento combinado (tecovirimat y brincidofovir, el profármaco del cidofovir) podría tener una eficacia sinérgica (20). Brincidofovir o cidofovir sin tecovirimat normalmente sólo deben administrarse a pacientes en los que tecovirimat está contraindicado. Brincidofovir y cidofovir no deben usarse simultáneamente o con una semana de diferencia entre sí, porque forman el mismo metabolito activo (cidofovir difosfato), que tiene una duración de acción prolongada. Ambos medicamentos tienen advertencias de recuadro negro de la FDA y otras consideraciones de seguridad que requieren una estrecha vigilancia. Se ha informado comúnmente diarrea en pacientes que reciben brincidofovir¶¶¶¶; La diarrea de cualquier etiología puede afectar la absorción del tecovirimat administrado por vía oral e indicar la necesidad de tecovirimat intravenoso. Los estudios in vitro sugieren que el brincidofovir podría tener una actividad antiviral superior a la del cidofovir contra el virus variólico, probablemente debido a una mejor absorción celular (21,22); sin embargo, debido a que los datos son limitados, se debe priorizar los perfiles de efectos secundarios al elegir entre los dos medicamentos. Es menos probable que se desarrolle resistencia al brincidofovir o al cidofovir que al tecovirimat (23,24).

VIGIV. VIGIV administrado como dosis única proporciona anticuerpos de inmunoglobulina (Ig) G pasiva contra el virus vaccinia, lo que podría proporcionar cierta protección cruzada en todo el género OPXV, incluido el MPXV. Durante el brote actual, se ha recomendado para pacientes con mpox que no pueden generar una respuesta inmunitaria lo suficientemente sólida para eliminar el virus (p. ej., debido a un recuento de CD4 relacionado con el VIH <350 o después de un trasplante de órgano sólido). Aunque se desconoce su eficacia para la mox, se cree que el perfil de seguridad es favorable; sin embargo, se debe tener precaución al administrar VIGIV a pacientes con mpox ocular que afecta la córnea debido a un informe de un estudio en animales sobre queratitis por vaccinia en el que VIGIV se asoció con cicatrices corneales persistentes (25,26). VIGIV está disponible en cantidades limitadas. Las decisiones sobre la dosificación posterior (es decir, la redosificación) se deben tomar caso por caso en consulta con los CDC. Las características clínicas y los resultados de laboratorio que podrían dar lugar a la consideración de dosis adicionales de VIGIV incluyen lesiones de mpox que afectan a un gran porcentaje de la superficie corporal del paciente en el momento del diagnóstico, aparición de nuevas lesiones de mpox (o expansión de los bordes de las lesiones existentes) varios días después de VIGIV, inmunodepresión grave persistente (p. ej., evidenciado por valores bajos de CD4 e IgM OPXV indetectable a pesar de los intentos de optimizar la función inmune), lesiones que afectan la movilidad o que son preocupantes por secuelas a largo plazo, como disfunción sexual, e incapacidad para utilizar al máximo otros MCM debido a eventos adversos o contraindicaciones.

Trifluridina. La trifluridina es un fármaco antiviral oftálmico que ha demostrado inhibir la replicación de varios virus, incluido el virus vaccinia (27) y ha demostrado eficacia contra las infecciones oculares por el virus vaccinia en modelos animales (25,28) y humanos (28,29). Se debe evitar la administración continua más allá de la duración recomendada del tratamiento de 4 semanas debido al riesgo de toxicidad epitelial corneal (30).

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Se han notificado casos graves de mpox (incluidas infecciones oculares, complicaciones neurológicas, miopericarditis, complicaciones de lesiones de las mucosas y propagación viral incontrolada). Se resumen las manifestaciones de estas complicaciones, las MCM recomendadas y otras consideraciones clínicas para cada tipo de infección (p. ej., participación de subespecialistas clínicos específicos) (Cuadro).

Infecciones oculares. Estos pueden manifestarse como blefaritis, conjuntivitis, lesiones conjuntivales, queratitis y pérdida de visión. Se han producido infecciones oculares cuando MPXV infecta el ojo o el área periorbitaria, generalmente mediante autoinoculación o diseminación local desde lesiones cercanas (31).

Complicaciones neurológicas. Se han notificado encefalitis y mielitis en algunos pacientes con mox (32). Se desconoce si estos son el resultado de una invasión viral directa del sistema nervioso central o de una enfermedad autoinmunitaria provocada por un estímulo antigénico. Rara vez se han notificado a los CDC casos que involucran complicaciones neurológicas, pero han ocurrido en personas inmunocompetentes, a pesar de que las lesiones cutáneas de mpox se resolvieron.

Miopericarditis. Se han notificado casos de miopericarditis entre pacientes inmunocompetentes (1,32,33). El mecanismo patogénico es incierto, pero podría ser el resultado de una invasión viral directa o una infiltración linfocítica del miocardio o pericardio, sus secuelas (p. ej., mionecrosis o fibrosis miocárdica) o un proceso autoinmunitario.

Complicaciones asociadas con algunas lesiones de la mucosa (oral, rectal, genital y uretral). Ciertas lesiones de la superficie mucosa pueden causar estenosis y otras complicaciones que alteran las actividades de la vida diaria (p. ej., ingesta oral reducida, deposiciones dolorosas, dificultad para orinar y obstrucción de las vías respiratorias).

Complicaciones por propagación viral incontrolada en pacientes inmunocomprometidos. Los pacientes inmunocomprometidos de forma moderada o grave (p. ej., VIH avanzado y receptores de trasplantes de órganos) a veces han desarrollado lesiones difusas y diseminadas que han afectado múltiples sistemas de órganos, posiblemente debido a una viremia persistente o un crecimiento viral descontrolado (12). Una enfermedad sistémica abrumadora ha resultado en la muerte.

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Desregulación inmune. La optimización más temprana de la función inmune es fundamental para obtener resultados favorables. Los pacientes con Mpox con VIH avanzado que recientemente comenzaron a tomar ARV y que luego experimentan lesiones persistentes o progresivas pueden manifestar características comúnmente asociadas con el síndrome inflamatorio de reconstitución inmune; Se desconoce si la desregulación inmunitaria es la causa de la enfermedad o si el sistema inmunitario es incapaz de eliminar eficazmente el MPXV de las células infectadas. Hasta que se disponga de datos definitivos, la administración de inmunomoduladores sistémicos (incluidos esteroides) a pacientes con mpox debe realizarse con precaución; Los modelos sugieren que los esteroides están asociados con enfermedades graves e incluso la muerte en animales infectados con OPXV (34).

Lesiones que dan positivo persistentemente. Se esperan resultados positivos de las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de OPXV y MPXV hasta que las lesiones desaparezcan; por lo tanto, las pruebas seriadas de muestras de lesiones no son informativas a menos que aparezcan nuevas lesiones o las lesiones progresen a pesar del tratamiento con tecovirimat. Los resultados de las pruebas no guían la duración de las políticas de control de infecciones porque los pacientes se consideran infecciosos hasta que todas las lesiones hayan formado costras, las costras se hayan caído y el tejido sano sea visible debajo.

Aparición prolongada de nuevas lesiones a pesar de las MCM apropiadas. Si se observan lesiones progresivas, particularmente después de la reversión del inmunocompromiso, la evaluación diagnóstica debe incluir pruebas de lesiones nuevas para OPXV y otras infecciones, y evaluación de sobreinfecciones, procesos no infecciosos como eritema multiforme y función inmunológica. Los laboratorios, como el laboratorio de poxvirus de los CDC,***** pueden realizar pruebas para detectar la presencia de virus viables en muestras de lesiones utilizando técnicas de cultivo que podrían guiar la atención del paciente. Si no se dispone de cultivo viral, la evaluación de las tendencias en los valores umbral del ciclo de PCR puede resultar informativa.

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Las lagunas de conocimiento sobre el tratamiento óptimo de la mpox grave se abordan mejor mediante datos recopilados durante ensayos controlados aleatorios y otros estudios de investigación cuidadosamente controlados. Los pacientes inscritos en estudios bien diseñados podrían beneficiarse del estrecho seguimiento proporcionado por estos estudios (p. ej., se realizan ajustes eficaces de las dosis de tecovirimat como parte del ensayo STOMP basándose en parámetros farmacocinéticos monitorizados en serie). Comprender el papel de la desregulación inmunitaria en el curso clínico de pacientes con VIH gravemente inmunocomprometidos que comenzaron a tomar ARV se reconoció con frecuencia como una brecha de conocimiento: los CDC se han asociado con los NIH para estudiar esto (Características virológicas e inmunológicas de Mpox severo entre personas con VIH avanzado [VIRISMAP] estudio).††††† Se recomienda a los médicos y departamentos de salud que se comuniquen con los CDC cuando traten mpox en un paciente que recientemente comenzó a tomar ARV. Se necesitan estudios controlados centrados en comprender el impacto de la monoterapia o la terapia combinada sobre la eliminación del virus, la duración de la enfermedad y los resultados clínicos, particularmente para pacientes con inmunodepresión grave. Los laboratorios de salud pública, los laboratorios académicos y los CDC continúan secuenciando el gen F13L (el objetivo del tecovirimat) para evaluar las mutaciones virales F13L que podrían estar asociadas con la resistencia. En los CDC también se están realizando pruebas fenotípicas para evaluar la resistencia.§§§§§ Los CDC están llevando a cabo análisis de los niveles de anticuerpos anti-OPXV y de los niveles de anticuerpos de neutralización viral y son necesarios para desarrollar una guía sobre la redosificación de VIGIV. Los laboratorios deberían considerar examinar las respuestas humorales y de células T a mpox en pacientes inmunocomprometidos porque la respuesta inmune es crucial para la eliminación viral, y estos datos podrían facilitar el desarrollo de una guía clínica mejorada (35).

Hasta que estén disponibles los datos de estudios controlados, los datos observacionales de pacientes tratados bajo IND podrían proporcionar información sobre los resultados clínicos. Los proveedores que administran MCM bajo programas IND deben completar y enviar formularios opcionales de recopilación de datos para facilitar una mejor comprensión del papel de los MCM. Los CDC actualizarán la guía, según corresponda, a medida que surjan nuevos datos.

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James Chodosh, Departamento de Oftalmología y Ciencias Visuales, Facultad de Medicina de la Universidad de Nuevo México; Esther Freeman, George Hruza, Grupo de trabajo ad hoc de la Academia Estadounidense de Dermatología sobre contenido Mpox; Susan Gorman, Administración de Preparación y Respuesta Estratégica/Reserva Nacional Estratégica; Michael Merchlinsky, Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado, Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU.; Daniel Pastula, Departamento de Neurología y División de Enfermedades Infecciosas, Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado; Gary Roselle, Departamento de Asuntos de Veteranos de EE. UU.; Irini Sereti, Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, Institutos Nacionales de Salud; Steven Yeh, Instituto Oftalmológico Truhlsen, Centro Médico de la Universidad de Nebraska/Nebraska Medicine; Jason Zucker, División de Enfermedades Infecciosas, Facultad de Medicina de la Universidad de Columbia; Robert Fisher, Michael Kennedy, Jennifer Reed, Rosemary Roberts, Dorothy Scott, Administración de Alimentos y Medicamentos; William Bower, Kevin Chatham-Stephens, Jennifer R. Cope, Athena Kourtis, James Lee, Sara Luckhaupt, Janet McNicholl, Dana Meaney-Delman, Sapna Bamrah Morris, Elliot Raizes, PS Satheshkumar, James Sejvar, Michael Townsend, Kate Hendricks Walters, Patricia Yu, CDC; médicos y personal del departamento de salud que consultaron a los CDC para casos complicados de mpox y funcionarios clínicos de los CDC que realizaron (y continúan realizando) consultas.

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Autor para correspondencia: Agam K. Rao, [email protected].

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1Subdivisión de Poxvirus y Rabia, División de Patógenos y Patologías de Altas Consecuencias, Centro Nacional de Enfermedades Infecciosas Zoonóticas y Emergentes, CDC; 2Servicio de Inteligencia sobre Epidemias, CDC; 3Oficina del Director, División de Patógenos y Patologías de Altas Consecuencias, Centro Nacional de Enfermedades Infecciosas Zoonóticas y Emergentes, CDC; 4Asuntos Regulatorios, División de Preparación e Infecciones Emergentes, Centro Nacional de Enfermedades Infecciosas Emergentes y Zoonóticas, CDC.

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Todos los autores han completado y enviado el formulario del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas para la divulgación de posibles conflictos de intereses. No se revelaron posibles conflictos de intereses.

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* https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/index.html

† https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/pain-management.html

§ Los CDC ofrecieron un servicio de consulta clínica sobre mpox para el brote de mpox en curso. La existencia de este servicio fue ampliamente publicitada durante las llamadas de actividades de comunicación y extensión clínica de los CDC, los mensajes de la Red de Alerta de Salud de los CDC, las presentaciones de conferencias nacionales y otras comunicaciones. Los proveedores de atención médica que buscan consultas clínicas pueden continuar comunicándose con los expertos de los CDC en mpox a través de Operaciones de Emergencia de los CDC (770-488-7100) o por correo electrónico ([email protected]).

¶ https://emergency.cdc.gov/han/2022/han00475.asp

** https://aspr.hhs.gov/phemce/Pages/goals.aspx

†† https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/about/science-behind-transmission.html

§§ http://web.archive.org/web/20060117201021/http://www.fda.gov/cber/label/smalwye102502LB.pdf

¶¶ https://www.fda.gov/files/vaccines%2C%20blood%20%26%20biologics/published/Package-Insert—ACAM2000.pdf

*** https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/pain-management.html

††† https://emergency.cdc.gov/han/2022/han00481.asp

§§§ https://www.stomptpoxx.org/main

¶¶¶ https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/people-with-HIV.html

**** https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/pediatric.html; https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/pregnancy.html

†††† https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/obtaining-tecovirimat.html

§§§§ https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/pdf/attachment-5-optional-pk-sample-testing.pdf

¶¶¶¶ https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/214460s000,214461s000lbl.pdf

***** Puede comunicarse con el laboratorio de poxvirus de los CDC en [email protected] y [email protected].

††††† https://www.cdc.gov/poxvirus/mpox/clinicians/treatment.html

§§§§§ https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/pdf/Optional-Lesion-Sample-to-CDC-for-Resistance-Testing.pdf

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Abreviaturas: ARV = medicamentos antirretrovirales; GI = gastrointestinal; IgM = inmunoglobulina M; MCM = contramedida médica; PCR = reacción en cadena de la polimerasa; VIGIV = inmunoglobulina vaccinia intravenosa.

* El tratamiento incluye MCM (es decir, tecovirimat, brincidofovir, cidofovir, VIGIV y trifluridina) y terapias de apoyo, incluido el manejo del dolor. https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/pain-management.html

† La mayoría de los pacientes inmunocompetentes deben mostrar signos de mejoría clínica dentro de los 4 días posteriores al inicio del antiviral (es decir, tecovirimat, brincidofovir, cidofovir y trifluridina). Se espera que tecovirimat alcance concentraciones en estado estacionario el día 6 de la administración en voluntarios sanos; por lo tanto, el empeoramiento de la enfermedad clínica después de 7 días de tratamiento en pacientes con enfermedad grave podría requerir evaluaciones adicionales.

§ La preocupación por una absorción alterada del fármaco incluye la incapacidad de tolerar o tomar una terapia oral (p. ej., nada por vía oral), o la posibilidad de que la absorción oral del fármaco pueda verse alterada debido a la incapacidad de consumir una comida rica en grasas, la gravedad de los síntomas (p. ej., enfermedad sistémica), comorbilidades (p. ej., antecedentes de bypass gástrico o enfermedad gastrointestinal subyacente) u otros factores que podrían alterar la absorción de fármacos orales.

¶ Enfermedad hemorrágica, una gran cantidad de lesiones confluentes o necróticas, linfadenopatía grave que es necrotizante u obstructiva (p. ej., de las vías respiratorias superiores que comprometen las vías respiratorias o del tracto gastrointestinal que requiere alimentación parenteral), edema que obstruye (p. ej., de las vías respiratorias inferiores tracto gastrointestinal), manifestaciones extradermatológicas (p. ej., nódulos pulmonares, encefalitis, miopericarditis o infecciones oculares) y sepsis. Las características detalladas de la enfermedad grave están disponibles en https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/treatment.html#anchor_1655488137245.

** Personas con afecciones médicas subyacentes (p. ej., inmunodepresión grave o moderada [https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/people-with-HIV.html]); sobreinfecciones bacterianas; o complicaciones, incluidas estenosis, edema e infecciones del prepucio del pene, la vulva, el meato uretral o el anorrecto, que podrían requerir una intervención quirúrgica (p. ej., cateterismo uretral, colostomía o desbridamiento quirúrgico). Esto también incluye a aquellos con o en riesgo de sufrir lesiones oculares (es decir, presencia de lesiones en los párpados, lesiones faciales cerca de los ojos o lesiones en los dedos o las manos en pacientes que no pueden evitar tocarse los ojos [para quienes la autoinoculación es una preocupación]). Las características detalladas de las personas en riesgo de padecer una enfermedad grave están disponibles en https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/treatment.html#anchor_1655488137245.

†† https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/case-definition.html

§§ Esta figura es una síntesis integral de evidencia heterogénea y tiene como objetivo fomentar la toma de decisiones estratégicas en lugar de servir como una guía de tratamiento prescriptiva.

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Podría tener una actividad antiviral superior a la del cidofovir debido a una mayor captación celular. No debe administrarse dentro de 1 semana de cidofovir porque ambos forman el mismo metabolito activo (CDP), que tiene una duración de acción prolongada.

El probenecid puede tener interacciones medicamentosas sustanciales y se recomienda consultar con un farmacéutico. No debe administrarse dentro de 1 semana de brincidofovir porque ambos forman el mismo metabolito activo (CDP), que tiene una duración de acción prolongada.

Abreviaturas: IECA = inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; BBW = advertencia de recuadro negro; CDP = difosfato de cidofovir; CMV = citomegalovirus; SNC = sistema nervioso central, EA-IND = acceso ampliado – nuevo fármaco en investigación; FDA = Administración de Alimentos y Medicamentos; IgG = inmunoglobulina G; IND = fármaco nuevo en investigación; IV = intravenoso; MPXV = virus de la viruela del simio; NA = no aplicable; NNRTI = inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido; AINE = fármacos antiinflamatorios no esteroideos; OPXV = ortopoxvirus; VIGIV = inmunoglobulina vaccinia intravenosa.* Esta tabla es una síntesis integral de la evidencia heterogénea y tiene como objetivo fomentar la toma de decisiones estratégicas en lugar de servir como una guía de tratamiento prescriptivo.† Las dosis para personas <40 kg y niños están disponibles en https: //www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/pdf/tecovirimat-ind-protocol-cdc-irb.pdf.§ La dosificación para personas <48 kg y niños está disponible en https://www.accessdata.fda.gov/ drugatfda_docs/label/2021/214460s000,214461s000lbl.pdf.¶ Los datos sugieren que un régimen de dosificación temprana agresivo para pacientes con inmunodepresión grave podría ser más beneficioso; por esta razón, una dosis en el rango más alto (9000 unidades/kg) al comienzo del curso clínico, potencialmente seguida de una dosis adicional 3 a 4 días después, podría ayudar a saturar los antígenos virales y detener la viremia y la replicación viral.** Administración intravenosa requiere una bomba de jeringa, un dispositivo que puede no ser fácilmente accesible en todos los entornos de atención médica y tiene una infusión lenta de más de 6 horas, independientemente del volumen total de infusión.†† Según EA-IND, la duración estándar del tratamiento con tecovirimat es de 14 días , limitándose los datos clínicos a un tratamiento de 14 días. Según la evaluación individual de riesgos y beneficios del paciente y la progresión de la enfermedad, tecovirimat y cidofovir pueden extenderse más allá de 14 días o acortarse debido a la falta de respuesta virológica o clínica o a la aparición de eventos adversos. La extensión de brincidofovir actualmente requiere la autorización de la FDA para cada paciente individual a través de una solicitud IND de emergencia secundaria a inquietudes relacionadas con el BBW indicado en la tabla.§§ Secundaria a la posible acumulación de hidroxipropil-β-ciclodextrina, un excipiente en la formulación de tecovirimat intravenoso, que se elimina mediante filtración glomerular. El tecovirimat intravenoso se puede utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatina <30 ml/min) sólo si no se prevé que la absorción del fármaco por vía enteral sea fiable o factible, y en función de la evaluación de riesgo-beneficio realizada por el médico tratante. determina que tecovirimat IV es clínicamente necesario.¶¶ Otros estudios en animales examinan el uso de estos agentes; Los estudios indicados en la tabla se utilizaron para obtener la aprobación de la FDA o proporcionar evidencia de eficacia para su uso no indicado en la etiqueta.*** https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/71/wr/mm7137e1.htm?s_cid =mm7137e1_w††† La penetración en el SNC se determinó basándose en los datos disponibles en animales y humanos. Bueno: los datos sugerían que un MCM podía cruzar la barrera hematoencefálica y entrar en el espacio intratecal en concentraciones que se sabía que eran efectivas; Incierto: los datos sugirieron que un MCM puede cruzar la barrera hematoencefálica, pero no está claro si en concentraciones suficientes para ser eficaz; Limitado: la evidencia sugirió que un MCM no cruza o no cruzaría la barrera hematoencefálica. Se desconoce la utilidad teórica de cualquier contramedida médica para eliminar el MPXV del sistema nervioso central.§§§ Hasta la fecha, se ha descubierto que <0,5 % de las muestras (de >5000 muestras) enviadas a los CDC para su análisis desarrollan resistencia durante el brote actual. .

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Infecciones oculares

Complicaciones neurológicas

Miopericarditis

Complicaciones asociadas con algunas lesiones de la mucosa (oral, rectal, genital y uretral)

Complicaciones de la propagación viral no controlada en pacientes inmunocomprometidos de moderada a grave

Abreviaturas: SNC = sistema nervioso central; LCR = líquido cefalorraquídeo; MCM = contramedida médica; MRI = resonancia magnética; OPXV = ortopoxvirus; PCR = reacción en cadena de la polimerasa; VIGIV = inmunoglobulina vaccinia intravenosa.

* Este informe es una síntesis integral de la evidencia heterogénea y tiene como objetivo fomentar la toma de decisiones estratégicas en lugar de servir como una guía de tratamiento prescriptiva.

† La consulta y el tratamiento urgentes de un oftalmólogo son particularmente importantes para los pacientes con dolor ocular, pérdida de visión o empeoramiento de los síntomas oculares.

§ https://www.aad.org/public/diseases/az/monkeypox-self-care

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Cita sugerida para este artículo: Rao AK, Schrodt CA, Minhaj FS, et al. Consideraciones provisionales sobre el tratamiento clínico para manifestaciones graves de Mpox: Estados Unidos, febrero de 2023. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2023;72:232–243. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7209a4.

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