Un estudio de electrogenética encuentra que algún día podríamos controlar nuestros genes con dispositivos portátiles

Los componentes suenan como el resultado de un retiro de compras y spa: tres pilas AA. Dos agujas de acupuntura eléctricas. Un soporte de plástico que generalmente se adjunta a las luces de colores que funcionan con baterías. Pero juntos se fusionan en un poderoso dispositivo de estimulación, abriendo un nuevo canal que utiliza baterías domésticas para controlar la expresión genética en las células.

La idea parece descabellada, pero un nuevo estudio publicado esta semana en Nature Metabolism demostró que es posible. El equipo, dirigido por el Dr. Martin Fussenegger de ETH Zurich y la Universidad de Basilea en Suiza, desarrolló un sistema que utiliza electricidad de corriente continua (en forma de baterías o bancos de baterías portátiles) para activar un gen en células humanas en ratones. con solo presionar un interruptor.

Para ser claros, la batería no puede regular genes humanos in vivo. Por ahora, sólo funciona con genes fabricados en laboratorio insertados en células vivas. Sin embargo, la interfaz ya ha tenido un impacto. En una prueba de concepto, los científicos implantaron células humanas genéticamente modificadas en ratones con diabetes tipo 1. Estas células normalmente son silenciosas, pero pueden bombear insulina cuando se activan con una descarga eléctrica.

El equipo utilizó agujas de acupuntura para aplicar el disparador durante 10 segundos al día, y los niveles de azúcar en sangre de los ratones volvieron a la normalidad en un mes. Los roedores incluso recuperaron la capacidad de controlar los niveles de azúcar en sangre después de una comida abundante sin necesidad de insulina externa, una hazaña normalmente difícil.

Estas interfaces, llamadas "electrogenéticas", aún están en su infancia. Pero el equipo está especialmente entusiasmado por su potencial en dispositivos portátiles para guiar directamente la terapia para trastornos metabólicos y potencialmente de otro tipo. Debido a que la configuración requiere muy poca energía, tres baterías AA podrían activar una inyección diaria de insulina durante más de cinco años, dijeron.

El estudio es el último en conectar los controles analógicos del cuerpo (la expresión genética) con software digital y programable, como aplicaciones para teléfonos inteligentes. El sistema es "un salto adelante, que representa el eslabón perdido que permitirá que los dispositivos portátiles controlen genes en un futuro no muy lejano", afirmó el equipo.

La expresión genética opera de forma análoga. El ADN tiene cuatro letras genéticas (A, T, C y G), que recuerdan a los 0 y 1 de una computadora. Sin embargo, el código genético no puede construir ni regular la vida a menos que se traduzca en proteínas. El proceso, llamado expresión genética, recluta docenas de biomoléculas, cada una de las cuales está controlada por otras. Las “actualizaciones” de cualquier circuito genético están impulsadas por la evolución, que funciona en escalas de tiempo notoriamente largas. Si bien es poderoso, el manual de biología no es exactamente eficiente.

Ingrese a la biología sintética. El campo ensambla nuevos genes y conecta células para formar o reconectar circuitos complejos utilizando la lógica de las máquinas. Los primeros experimentos demostraron que los circuitos sintéticos pueden controlar procesos biológicos que normalmente provocan cáncer, infecciones y dolor. Pero activarlos a menudo requiere moléculas como desencadenante (antibióticos, vitaminas, aditivos alimentarios u otras moléculas) que mantienen estos sistemas en el ámbito de la computación biológica analógica.

Las interfaces neuronales ya han salvado la brecha entre las redes neuronales (un sistema informático analógico) y las computadoras digitales. ¿Podemos hacer lo mismo con la biología sintética?

La solución del equipo es la tecnología de regulación accionada por CC, o DART.

Así es como funciona la configuración. En el centro se encuentran las especies reactivas de oxígeno (ROS), a menudo conocidas como el villano que impulsa el envejecimiento y el desgaste de los tejidos. Sin embargo, nuestro cuerpo normalmente produce estas moléculas durante el proceso metabólico.

Para minimizar el daño a las moléculas, contamos con un biosensor de proteínas naturales para medir los niveles de ROS. El biosensor trabaja en estrecha colaboración con una proteína llamada NRF2. La pareja normalmente se encuentra en la parte pegajosa de la célula, aislada de la mayor parte del material genético. Cuando los niveles de ROS aumentan a un ritmo alarmante, el sensor libera NRF2, que se introduce en el contenedor de almacenamiento de ADN de la célula (el núcleo) para activar genes que limpian el desorden de ROS.

¿Por qué eso importa? NRF2 puede modificarse genéticamente para activar otros genes utilizando biología sintética, explicaron los autores. Una gran cantidad de trabajos previos demostraron que la electricidad puede hacer que las células bombeen ROS a un nivel seguro para el control genético. En otras palabras, estimular las células con electricidad podría liberar ROS, que luego activa el "agente secreto" NRF2 para activar cualquier gen de su elección.

DART combina todo este trabajo previo en un sistema altamente eficiente y de baja energía para el control de genes eléctricos. Las baterías son el disparador, ROS el mensajero y NRF2 el interruptor de encendido genético.

Para construir el sistema, las células humanas en placas de Petri primero recibieron un ajuste genético para hacerlas expresar más biosensor y NRF2 que sus contrapartes naturales, lo que a su vez hizo que las células diseñadas estuvieran más en sintonía con los niveles de ROS.

Luego vino el diseño del gatillo. En este caso, el equipo utilizó agujas de acupuntura eléctricas ya aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA). Para alimentar las agujas, el equipo exploró el uso de pilas AA, AAA o de botón (estas últimas normalmente se encuentran dentro de dispositivos portátiles) y midió diferentes configuraciones de baterías que producían un voltaje suficiente para estimular ROS en las células diseñadas.

Un ensayo utilizó una proteína verde que brilla en la oscuridad como indicador. Al golpear las células con breves ráfagas de electricidad se bombearon moléculas de ROS. Los biosensores de la célula se animaron, liberando a su vez NRF2, que se aferró a la maquinaria genética añadida sintéticamente que expresa proteínas verdes y la encendió.

El disparador eléctrico fue completamente reversible, y las células se "reiniciaron" a condiciones normales y saludables y fueron capaces de soportar otra vuelta eléctrica.

“Hace mucho tiempo que queremos controlar directamente la expresión genética utilizando electricidad; Ahora por fin lo hemos conseguido”, afirmó Fussenegger.

Alentado, el equipo intentó utilizar DART para controlar el gen de la insulina. La insulina es esencial para regular el azúcar en sangre y sus niveles se alteran en la diabetes. El equipo no es ajeno a este campo, ya que anteriormente diseñó células de diseño que bombean insulina en respuesta a cambios de voltaje.

Utilizando DART, el equipo diseñó genéticamente genes productores de insulina en células humanas, que solo se activaban en presencia de ROS después de la estimulación eléctrica. La configuración funcionó perfectamente en placas de Petri, con las células liberando insulina después de ser electrocutadas y posteriormente bañadas en ROS.

Luego, las células modificadas se encapsularon en una sustancia gelatinosa clínicamente autorizada y se implantaron debajo de la piel en la espalda de ratones con diabetes tipo 1. Normalmente, estos ratones no pueden producir insulina por sí solos.

El controlador DART es relativamente simple: dos agujas de acupuntura recubiertas de platino alimentadas por tres baterías AA y conectadas a un interruptor de alimentación de 12 V que apunta a las células de ingeniería implantadas. Como control, el equipo también pinchó ratones con agujas de acupuntura lejos de las células implantadas. Cada grupo fue atacado durante sólo 10 segundos al día.

En comparación con los controles, en sólo cuatro semanas el tratamiento electrogenético se mostró prometedor. Los ratones pudieron combatir mejor los niveles bajos de azúcar en la sangre debido a la dieta y, finalmente, restauraron sus niveles normales de azúcar en la sangre. También eran expertos en regular los niveles de azúcar en sangre después de una comida, algo que es difícil en personas con diabetes sin usar insulina. Otras medidas metabólicas también mejoraron.

El siguiente paso es encontrar formas de reemplazar la necesidad de células genéticamente modificadas utilizadas en los implantes con una solución clínicamente más viable.

Pero para los autores, DART representa una hoja de ruta para unir aún más los cuerpos biológicos con el ámbito digital. Debería ser sencillo vincular los controles DART a una amplia gama de productos biofarmacéuticos dentro de las células. Con una mayor optimización, estas interfaces electrogenéticas "son muy prometedoras para una variedad de futuras terapias basadas en genes y células", dijeron los autores.

Crédito de la imagen: Peggy y Marco Lachmann-Anke de Pixabay